第 45 卷第 4 期 Vol. 45 No. 4 2015 年 8 月 Aug 2015

所属栏目：医药及中间体 埃索美拉唑杂质B的合成

张 兰，徐慧兰，邓新山，刘聪翀，刘晓平，胡 春* （沈阳药科大学 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，沈阳 辽宁 110016）

摘　要：为了控制埃索美拉唑的纯度和质量，合成了埃索美拉唑杂质B。以2，3，5-三甲基吡啶为原料，经m-CPBA氧化后，在乙酸酐作用下重排，而后水解得2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶，再经氯代得到2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐，再与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑经亲核取代合成了5-甲氧基-2-［（3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基］-1H-苯并咪唑，后经m-CPBA氧化得到埃索美拉唑杂质B。目标化合物的结构经IR、MS和1H NMR确证。该合成方法未见文献报道，具有原料易得、操作简单、反应温和、收率较高等优点。

关键词：埃索美拉唑；杂质；合成，2，3，5-三甲基吡啶

中图分类号：TQ463　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2015）04-0017-03

Synthesis of Impurity B of Esomeprazole

ZHANG Lan, XU Hui-lan, DENG Xin-shan, LIU Cong-chong, LIU Xiao-ping, HU Chun* (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery, Ministry of Education; School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Abstract：In order to control the purity and quality of esomeprazole, the impurity B in esomeprazole product was synthesized. Firstly, 2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine hydrochloride was prepared through reactions including oxidation, rearrangement, hydrolysis and chlorination using 2,3,5-trimethylpyridine as the starting material. Then, 5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazole was prepared through nucleophilic substitution between 2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine hydrochloride and 2-mercapto-5-methoxybenzimidazole. The impurity B was prepared by the oxidation of m-CPBA with 5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazole and characterized by IR, MS and 1H NMR spectra. The synthetic route has many advantages including commercialized raw materials, simple manipulation, mild reaction conditions, and high yields.

Key words：esomeprazole; impurity; synthesis 2,3,5-trimethylpyridine

基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09301-012）。

作者简介：张 兰（1989-），女，甘肃华池人，博士研究生，研究方向：新药设计与合成（E-mail：zhanglan8917@sina.com）。

联 系 人： 胡 春，教授，研究方向：新药设计与合成（E-mail：chunhu@sypbu.edu.cn）。

收稿日期： 2014-05-2