第 48 卷第 4 期 Vol. 48 No. 4 2018 年 8 月 Aug 2018

所属栏目：医药及中间体 新型PBK／TOPK抑制剂OTS514的合成

方宇希1，谭颖贤1，黄 珍1，王福东1，李 龙1，李荣东1，2 * （1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湘产大宗药材品质评价湖南省重点实验室，湖南 长沙 410208）

摘　要：以3-溴噻吩-2-甲酸为起始原料，经酰氯、卤代、酰胺化、氨基保护、分子内环化、溴代得中间体9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并［2，3-c］喹啉-4（5H）-酮；以（R）-2-苯基丙胺盐酸盐为原料，经中和游离、酰化保护、溴代、水解去保护、氨基Boc保护、亲核取代得到（R）-（2-（4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二恶硼烷-2-基）苯基）丙基）氨基甲酸叔丁酯；2个中间体经交叉偶联反应、脱保护得OTS514，纯度99.1%，总收率为24.7%，并采用1H NMR、13C NMR和MS进行其结构确证。该合成路线反应条件温和，适合于实验室研究的小规模制备。

关键词：OTS514；PBK／TOPK抑制剂；合成

中图分类号：R97　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2018）04-0022-05

Synthesis of New PBK/TOPK Inhibitor OTS514

FANG Yu-xi1, TAN Ying-xian1, HUANG Zhen1, WANG Fu-dong1, LI Long1, LI Rong-dong1,2* (1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China; 2. Key Laboratory for Quality Evaluation of Bulk Herbs of Hunan Province, Changsha 410208, China)

Abstract：9-Bromo-8-methoxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one, a key intermediate of OTS514, was synthesized from 3-bromothiophere-2-carboxylic acid via halogenation, acylation, amino protection, cyclization of thiophene [2,3-c] quinolone and bromo-substitution. Another crucial intermediate tert-butyl(R)-(2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propyl)carbamate was obtained from (R)-2-phenylpropylamine hydrochloride via neutralization, acylation, bromo-substitution, hydrolysis, amino protection and nucleophilic substitution. Then these two intermediates were subjected to cross-coupling reaction and deprotection to afford the OTS514 with an overall yield of 24.7% and a purity of 99.1%. And the final production was characterized using 1H NMR, 13C NMR and MS. This process was of mild reaction condition and very suitable for lab-scale production.

Key words：OTS514; PBK/TOPK inhibitor; synthesis

基金项目：湖南省自然科学基金资助项目（2016JJ2098），湖南中医药大学2017年度中药成药性与制剂制备湖南省重点实验室开放基金资助项目，湖南省药学重点学科资助。

作者简介：方宇希（1993-），女，湖南株洲人，硕士研究生，研究方向：新药研究与开发（E-mail：471770541@qq.com）。

联 系 人：李荣东，教授，硕士生导师，研究方向：创新药物的研究与开发（E-mail：1348878949@qq.com）。

收稿日期： 2018-08-1