第 49 卷第 5 期Vol. 49 No. 5
2019 年 10 月Oct 2019
所属栏目：医药及中间体

他达那非关键中间体（1R，3R）-1-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-甲酸甲酯盐酸盐的合成
高艳蓉1，唐文强1，2*，仝红娟1，2，张翠亚1，刘 斌1，2 （1. 陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安712046；2. 陕西省中药绿色制造技术协同创新中心 陕西 西安712046）
摘　要：以D-色氨酸为原料，通过甲酯化和Pictet-spengler 2步反应，合成了他达那非关键中间体（1R，3R）-1-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-甲酸甲酯盐酸盐，2步反应总收率为87.4%。其结构经核磁共振氢谱（1H NMR）和质谱（ESI-MS）确证。考察了溶剂、物料比、温度和反应时间4个因素对Pictet-spengle反应的影响。结果表明，在反应溶剂为异丙醇、物料比n（胡椒醛）∶n（D-色氨酸甲酯盐酸盐）= 1.3∶1.0、90℃反应13 h的优化条件下，目标产物的收率达92.5%。
关键词：他达那非；关键中间体；Pictet-spengler反应
中图分类号：R97　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2019）05-0022-04
Synthesis of Key Intermediate of Tadalafil (1R,3R)-Methyl 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate hydrochloride
GAO Yan-rong1, TANG Wen-qiang1,2*, TONG Hong-juan1,2, ZHANG Cui-ya1, LIU Bin1,2 (1. School of Pharmacy, Shaanxi Institute of International Trade & Commerce, Xi'an 712046, China; 2. Collaborative Innovation Center of Green Manufacturing Technology for Traditional Chinese Medicine in Shaanxi Province, Xi'an 712046, China)
Abstract：(1R,3R)-Methyl 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate hydrochloride, the key intermediate of Tadalafil, was synthesized from D-tryptophan through a two-step reaction including esterification and Pictet-spengler reaction with a total yield of 87.4%. The structure of the product and intermediate were confirmed by 1H NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions of Pictet-spengler reaction were obtained as followings: isopropanol was used as solvent; the optimal molar ratio of piperonyl aldehyde and D-tryptophan methyl ester hydrochloride was 1.3; the mixture was reacted at 90℃ for 14 h. The product (Tadalafil intermediate) was obtained with a yield of 92.5% under optimal reaction condition.
Key words：tadalafil; key intermediate; Pictet-spengler reaction
基金项目： 陕西省教育厅专项科研计划项目（19JK0101），陕西省高校科协青年人才托举计划项目（20180312），陕西国际商贸学院中药质量标志物创新团队（SSY18TD02）。
作者简介：高艳蓉（1989-），女，甘肃张掖人，硕士研究生，研究方向：有机合成及分析（E-mail：544367795@qq.com）。
联 系 人：唐文强，博士，讲师，研究方向：药物合成（E-mail：twqsxcq@163.com）。
收稿日期：2019-08-26