第 50 卷第 2 期 Vol. 50 No. 2 2020 年 4 月 Apr 2020

所属栏目：医药及中间体 2，7-二氮杂-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成

胡 涛，梁慧兴，罗宏军 （扬子江药业集团有限公司，江苏 泰州 225321）

摘　要：报道了2，7-二氮杂-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯一种新的合成方法。以双（2-氯乙基）胺盐酸盐（1）为起始原料，经氮苄基化后与氰乙酸乙酯双烷基化生成4，4-双取代的N-苄基哌啶（3），哌啶甲酸乙酸酯（3）经硼氢化钠还原成羟基化合物（4），随后对甲苯磺酰化成磺酸酯（5），氰基经氢化铝锂还原后发生分子内协同反应环化成2-氮杂螺环丁烷（6），经与二碳酸叔丁酯反应生成2-N-Boc产物（7），最后氢解脱去苄基等7步反应得到标题化合物2，7-二氮杂-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯，总收率为36%，1H NMR和MS确证了中间体和目标产物结构。

关键词：双（2-氯乙基）胺；氰乙酸乙酯；硼氢化钠；氢化铝锂；氮螺杂环丁烷

中图分类号：TQ463　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2020）02-0041-04

Synthesis of 2,7-Diaza-spiro[3,5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester

HU Tao, LIANG Hui-xing, LUO Hong-jun (Yangtze River Pharmaceutical Group Co.,Ltd., Taizhou, 225321, China)

Abstract：A novel synthetic approach of 2,7-diaza-spiro[3,5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester was described. N-Benzylation product 2 of bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride 1 was reacted with ethyl 2-cyanoacetate, giving 1-benzyl-4-cyano-4-ethoxycarbonylpiperidine 3. This ester was reduced into alcohol 4 with sodium tetrahydroborate and the following sulfonylation with 4-methylbenzenesulfonyl chloride provided Tos product 5. The subsequent reduction with lithium aluminum hydride gave intra-cyclized aztidine 6, followed by Boc carboxylation and hydrogenolysis debenzyl afforded titled compound TM with an overall yield of 36%. The related intermediates and compounds were confirmed by 1H NMR and MS.

Key words：bis(2-chloroethyl)amine; ethyl 2-cyanoacetate; sodium tetrahydroborate; lithium aluminum hydride; spiro aztidine

作者简介：胡 涛（1975-），男，河南信阳人，高级工程师，博士，主要从事药物合成及工艺开发研究（E-mail：hutao@yangzijiang.com）。

收稿日期：2019-11-06