第 50 卷第 5 期 Vol. 50 No. 5 2020 年 10 月 Oct 2020

所属栏目：医药及中间体 一种阿伐那非的杂质合成和表征

马向红1，阳学文1*，张邦楠2，王正悫2，厉 昆1，祝占根1，赵胜贤2 （1. 浙江普洛得邦制药有限公司，浙江 东阳 322118；2. 宁波大学 科学技术学院，浙江 宁波 315302）

摘　要：在乙腈溶剂中以4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（2）为起始原料，加入Oxone氧化反应得到水解产物4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯（7），4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯（7）经碱液水解，调酸得到4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-羟基嘧啶-5-羧酸（8）。4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-羟基嘧啶-5-羧酸（8）与氯化亚砜反应生成酰氯后与2-氨甲基嘧啶甲磺酸盐反应得到杂质4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-羟基-N-（（嘧啶-2-基）甲基）嘧啶-5-甲酰胺（1），总收率7.66%，并对此合成杂质进行了结构表征。

关键词：阿伐那非，氧化；杂质；表征

中图分类号：R97　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2020）05-0037-04

Synthesis and Characterization of an Impurity of Avanafil

MA Xiang-hong1, YANG Xue-wen1*, ZHANG Bang-nan2, WANG Zheng-que2, LI Kun1, ZHU Zhan -gen1, ZHAO Sheng-xian2 (1. Zhejiang Apeloatospo Pharmaceutical Co., Ltd., Dongyang 322118, China; 2. College of Science and Technology, Ningbo University Cixi, Ningbo 315302, China)

Abstract：Ethyl 4-(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino-2-(methylthio) pyrimidine-5-carboxylate (7) was prepared from 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-hydroxypyrimidine-5-carboxylate(2) by oxone oxidation reaction in acetonitrile. 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid(8) was obtained by hydrolysis of ethyl 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-hydroxypyrimidine-5-carboxyate (7) by alkali hydrolysis. 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid(8) reacted with thionyl chloride to form acyl chloride and reacted with 2-aminomethyl pyrimidine methanesulfonate to give 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-hydroxy-N-((pyrimidine-2-yl)methyl) pyrimidine-5-formamide(1) with a total yield of 7.66%. The structure of the synthetic impurity was characterized.

Key words：Avanafil; oxidation; impurity; characterization

作者简介：马向红（1967—），男，浙江东阳人，高级工程师，主要从事抗生素药物生产和研究（E-mail:xianghong·ma@apeloa.com）。

联 系 人：阳学文，主要从事抗生素药物研究（E-mail: xuewen·yang@apeloa.com）。

收稿日期：2020-09-23