第 50 卷第 6 期 Vol. 50 No. 6 2020 年 12 月 Dec 2020

所属栏目：医药及中间体 抗HIV药物硫酸阿扎那韦关键中间体的合成工艺研究

刘 志1，仲金璐2，陈 成2，李 响1，程青芳2* （1. 连云港贵科药业有限公司，江苏 连云港 222000；2. 江苏海洋大学 药学院，江苏 连云港 222005）

摘　要：以L-苯丙氨酸（3）为原料，经Boc保护、酰氯化、取代、脱羧、氯代，“一锅”制得（S）-4-苯基-3-（叔丁氧羰基）氨基-1-氯-2-丁酮（6），优化条件下收率达70.4%。6 经还原和环合得到（2R，3S）-4-苯基-1，2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基丁烷（1）。对影响收率的碱的种类、反应温度、还原剂等因素进行了工艺优化，优化条件下收率85.7%，产品纯度99%。1 及中间体的结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。该工艺方法操作简单，原料价廉、收率高。

关键词：硫酸阿扎那韦；中间体；还原；环合

中图分类号：R97　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2020）06-0045-04

Synthesis of Key Intermediate of Anti-HIV Drug Atazanavir Sulfate

LIU Zhi1, ZHONG Jin-lu2, CHEN Cheng2, LI Xiang1, CHENG Qing-fang2* (1. Lianyungang Guike Pharmaceutical Co.,Ltd., Lianyungang 222000, China; 2. School of Pharmacy, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, China)

Abstract：L-Phenyl-alamine was Boc-protected to afford N-Boc-L-phenyl-alamine after using an one-pot method including acylating chlorination, substitution, decarboxylation and chlorination. (S)-4-Phenyl-3-(N-Boc-amino)-1-chloro-2-butanone (6) was obtained with a yield of 70.4%. Then (2R,3S)-4-phenyl-3-(N-Boc-amino)-1-oxirane-butane(1) was synthesized from compound 6 through reduction and cyclization with a yield of of 85.7% and a chromatographic purity of 99%. The affecting factors including the reaction temperature, the kinds of the base and the reductant were studied. The structures of the compound 1 and intermediates were characterized by 1H NMR, 13C NMR and ESI-MS. The preparation process was simple in operation, low in raw material cost, high yield.

Key words：atazanavir sulfate; intermediate; reduction; cyclization

基金项目：连云港高新区科技计划项目（ZD201917）。

作者简介：刘 志（1974—），男，江苏连云港人，工程师，主要从事药物合成及工艺改进研究（E-mail:liuzhi@guikepharm.com）。

联 系 人：程青芳，教授，硕士生导师，主要从事制药工程方面的教学与研究（E-mail：spring817191@sina.com）。

收稿日期：2020-11-23