第 51 卷第 1 期 Vol. 51 No. 1 2021 年 2 月 Feb 2021

所属栏目：医药及中间体 多替拉韦关键中间体的合成工艺优化

樊印波1，2，韩永飞1，2，苏 枫1，2，冯祥龙1，2，王世辉1，2* （1．宁波诺柏医药有限公司，浙江 宁波 315000；2. 浙江朗华制药有限公司，浙江 台州 318000）

摘　要：以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经N，N-二甲基甲酰胺-二甲基羧醛（DMF-DMA）缩合、氨基乙醛缩二甲醇取代后，与草酸二甲酯在甲醇钠催化下环合，最后在氢氧化锂甲醇溶液中经单酯水解得多替拉韦关键中间体1-（2，2-二甲氧基乙基）-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸粗品，经乙酸乙酯／正庚烷重结晶纯化后纯度达到99.9%，优化后的4步总收率为60.5%。同时制备了工艺中产生的双水解杂质A，并对其进行了MS、NMR确证。

关键词：多替拉韦关键中间体；工艺优化；合成；杂质

中图分类号：TQ460.6　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2021）01-0015-04

Optimized Process of Dolutegravir Intermediate

FAN Yin-bo1,2, HAN Yong-fei1,2, SU Feng1,2, FENG Xiang-long1,2, WANG Shi-hui1,2* (1. Ningbo Nuobai Pharmaceutical Co.,Ltd., Ningbo 315000, China; 2. Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co.,Ltd., Taizhou 318000, China)

Abstract：The key intermediate of Dolutegravir, 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxyl-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid was prepared through a four-step process including DMF-DMA condensation reaction, substitution reaction with 2,2-dimethoxyethylamine, cyclization with dimethyl oxalate, and finally mono-hydrolysis using LiOH, recrystallization from EA/heptane system with a purity of 99.9% and a total molar yield of 60.5%. Meanwhile, the impurity IMP-A from hydrolysis was identified using MS and NMR.

Key words：dolutegravir intermediate; process optimization; synthesis; impurity

作者简介：樊印波（1989—），男，河北沙河人，博士，研究方向：原料药及中间体的工艺开发（E-mail：bordyfan@126.com）。

收稿日期：2021-01-13