第 51 卷第 2 期Vol. 51 No. 2
2021 年 4 月Apr 2021
所属栏目：医药及中间体

（R）-阿伐那非的合成和表征
阳学文1，杨 硕1*，何军芳1，吴 兴2，3*，杨彩霞1，张杨琳1，韦晶晶1 （1. 浙江普洛得邦制药有限公司，浙江 东阳 322118；2. 横店集团控股股份有限公司，浙江 东阳 322118；3. 浙江普洛家园药业有限公司，浙江 东阳 322118）
摘　要：以2-甲硫基嘧啶-4-（3-氯-4-甲氧基苄基）-氨基-5-羧酸乙酯和80 %过氧化氢异丙苯进行氧化反应得到2-甲基亚砜嘧啶-4-（3-氯-4-甲氧基苄基）-氨基-5-羧酸乙酯（3）；3 与（R）-（-）-2-（羟甲基）吡咯烷缩合得到的2-［（R）-2-羟甲基吡咯烷基-1-］-4-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-5-嘧啶羧酸乙酯（7）；7 经氢氧化钠水解，酸化后得到2-［（R）-2-羟甲基吡咯烷基-1-］-4-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-5-嘧啶羧酸（8）；8 在N，N-二乙基乙酰胺中三乙胺催化下与2-氨基甲基嘧啶甲磺酸盐、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑混合反应得到（R）-阿伐那非（1），总收率49.0%，并对合成物质进行结构表征确证
关键词：氧化；（R）-（-）-2-（羟甲基）吡咯烷；表征
中图分类号：S482.3　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2021）02-0042-04
Synthesis and Characterization (R)-Avanafil
YANG Xue-wen1*, YANG Shuo1*, HE Jun-fang1, WU Xing2,3*, YANG Cai-xia1, ZHANG Yang-lin1, WEI Jing-jing1 (1. Zhejiang Apeloatospo Pharmaceutical Co.,Ltd., Dongyang 322118, China; 2. Hengdian Group Holding Co.,Ltd., Dongyang 322118, China; 3. Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co.,Ltd., Dongyang 322118, China)
Abstract：Ethyl 2-methylsulfoxide-pyrimidin-4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)-amino-5-carboxylate(3) was synthesized by oxidation of ethyl 2-methylthiopyrimidin-4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)-amino-5-carboxylate using 80% cumene hydroperoxide; Ethyl 2-[(R)-2-hydroxymethylpyrrolidinyl-1-]-4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5-pyrimidine carboxylate (7) was synthesized by condensation of (R)-(-)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidine with 3; 2-[(R)-2-hydroxymethylpyrrolidinyl-1-]-4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5-pyrimidine carboxylic acid ethyl ester (8) was obtained by hydrolysis of 7 with sodium hydroxide and acidification; Under the catalysis of triethylamine in N,N-diethylacetamide, (R)-avanafil (1) was synthesized by the mixed reaction with 8, 2-aminomethylpyrimidine methanesulfonate, 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole in an overall yield of 49.0%. The structure of the synthesized substance was characterized.
Key words：oxidation; (R)-(-)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidine; characterization
作者简介：阳学文（1980—），男，湖南长沙人，工程师，主要从事抗生素药物研究和生产（E-mail：Xuewen yang@apeloa.com）。
联 系 人：杨 硕，主要从事抗生素药物研究和生产（E-mail：shuo. yang@apeloa.com）；吴兴，浙江东阳人，高级工程师，主要从事药物研究和生产（E-mail：john.wu@hengdian-group.com）。
收稿日期：2021-03-31