第 51 卷第 5 期 Vol. 51 No. 5 2021 年 10 月 Oct 2021

所属栏目：医药及中间体 阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

胡华南1，2，吴秀荣2，黄华南1，2，彭 游1，严 平1，叶友余2 （1. 九江学院 化学化工学院，江西 九江 332005；2. 九江善水科技股份有限公司，江西 九江 332700）

摘　要：为加强对阿伐那非原料药的质量控制，研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因，并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C。以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（1）为起始原料，经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1，氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺（2）反应得到杂质B，氧化物在碱性条件下水解得到杂质C，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（1）与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A，目标化合物的结构经过NMR与MS确证，纯度达97.5%以上（HPLC），可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品。

关键词：阿伐那非；PDE5抑制剂；杂质

中图分类号：R914　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212（2021）05-0031-04

Synthesis of Avanafil Intermediate N-1 and Its Related Impurities

HU Hua-nan1,2, WU Xiu-rong2, HUANG Hua-nan1,2, PENG You1, YAN Ping1, YE You-yu2 (1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Jiujiang University, Jiujiang 332005, China; 2. Jiujiang Shanshui Technology Co., Ltd., Jiujiang 332700, China)

Abstract：In order to strengthen the quality control of avanafil API, study on synthesis of avanafil intermediate N-1 and the reason of its A, B and C impurities that are introduced, and the synthesis of intermediate N-1 avanafil impurities A, B and C. Using ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate(1) as the starting material, avanafil intermediate N-1 was obtained through substitution, oxidation reaction, the oxide continued to react with 3-chloro-4-methoxybenzylamine(2) to obtain impurity B, the oxide is hydrolyzed under alkaline conditions to obtain impurity C, Ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate (1) reacted with 4-methoxybenzylamine to obtain impurity A, the structure of the target compound by NMR and MS spectra, HPLC detection of purity was more than 99.5 %, can be used as intermediate avanafil N-1 quality control of impurity reference.

Key words：Avanafil; PDE5 inhibitors; impurity

基金项目：江西省教育厅科技项目（GJJ170962），国家自然科学基金项目（81660541）。

作者简介：胡华南（1976—），男，江西九江人，副教授，博士，研究方向：有机及药物中间体的合成（E-mail：hhn12192000@126.com）。

收稿日期：2021-08-03