第 51 卷第 6 期 Vol. 51 No. 6 2021 年 12 月 Dec 2021

所属栏目：医药及中间体 Cobicistat 关键中间体的合成工艺研究

王军绪， 门 靖 （西安万隆制药股份有限公司， 陕西 西安 710119)

摘　要：以 2-甲基硫代丙酰胺为原料， 经过 3 步反应得到 Cobicistat 关键中间体（S）-1-（2-异丙基噬哇-4- 基）甲基-1-甲基-3-（2-氧代四氢吠喃-3-基）腺， 反应总收率为 52.7 %［以 2-甲基硫代丙酰胺（2）计］。 中间体及产物结构经 1H NMR、 ESI-MS 表征。 确定了合成中间体 4 的适宜物料比为： n（甲胺盐酸盐）:n（3）=2.0: 1.0。 优化了产物 1 的工艺条件： 物料配比为 n（CDI）:n（5）:n（4）=1.5:1.2:1.0， 反应溶剂为二氯甲炕， 反应时间 10 h。 优化条件下， 产物 1 的收率达 80.8 %。

关键词：Cobicistat 关键中间体 合成工艺

中图分类号：TQ460　　文献标识码：A　　文章编号：1009-9212(2021)06-0035-04

Synthesis of Key Intermediate of Cobicistat

WANG Jun-xu, MEN Jing (Xi'an Wanlong Pharmaceutical Co.,Ltd., Xi'an 710119, China)

Abstract：(S)-1-(2-Isopropylthiazole-4-yl) methyl-1-methyl-3-(2-oxo-oxolane-3-yl) urea, the key intermediate of Cobicistat, was synthesized from 2-methylthio- propionamide in a three-step reaction, the total yield was 52.7% (base on compound 2). The structures of intermediates and products were characterized by 1H NMR and ESI-MS. The suitable material ratio of the synthetic intermediate 4 is as followings: n (methylamine hydrochloride):n (3)= 2.0 :1.0; The mole ratio of the synthetic product 1 was of n (CDI):n (5) :n (4)=1.5 :1.2 :1.0; the reaction solvent was dichloromethane, the reaction time was 10 h, and the yield of product 1 was up to 80.8% under these reaction conditions.

Key words： Cobicistat; key intermediate; synthetic process

作者简介： 王军绪(1978—)，男，陕西三原人，工程师，主要从事药物合成、中试生产及技术管理工作。

收稿日期：2021-07-20